D'esquerra a dreta: Álvaro García, Sergio Valbuena, Juan Lerma i Ana V. Paternain. CRÈDIT: Institut de Neurociències.
Investigadores del Instituto de Neurociencias, centro mixto del Consejo Superior de
Investigaciones Científicas (CSIC) y la Universidad Miguel Hernández (UMH), liderados
por el profesor de investigación del CSIC Juan Lerma, han identificado el gen
denominado GRIK1, un gen fundamental en el equilibrio entre excitación e inhibición en
el cerebro, como una de las causas que provocan que las personas con síndrome de
Down tengan problemas de orientación espacial. El hallazgo ha sido publicado en la
revista Nature Communications.
El gen GRIK1 está situado en el cromosoma 21, del que las personas con síndrome de
Down tienen tres copias, en lugar de las dos habituales, y por tanto una dosis mayor.
Este gen juega un papel muy importante en la comunicación entre las neuronas y se
encarga de regular la liberación del principal neurotransmisor inhibitorio en el cerebro,
denominado GABA.
Para mantener una función cerebral adecuada es necesaria una buena regulación de la
comunicación entre las neuronas. Esta comunicación se realiza a través de
neurotransmisores y puede ser excitatoria o inhibitoria, que serían el equivalente al
acelerador y el freno, respectivamente, del sistema nervioso. La liberación de
neurotransmisores excitadores o inhibidores tiene lugar en los puntos de contacto entre
las neuronas, denominados sinapsis. Es el correcto equilibrio de la neurotransmisión
excitadora e inhibidora lo que hace posible que los circuitos neuronales funcionen
adecuadamente. Cuando ese equilibrio se rompe, aparecen patologías aparentemente
diferentes como ansiedad, depresión, esquizofrenia, trastorno bipolar o del espectro
autista, pero todas ellas con una base común.
“Hemos visto en modelos de ratón de síndrome de Down que hay un problema de
desequilibrio entre excitación e inhibición de determinados circuitos neuronales del
hipocampo, una estructura del cerebro relacionada con la memoria y la orientación en
el espacio. Este desequilibrio depende de la dosis de Grik1. Mediante técnicas de
manipulación genética, hemos normalizado la dosis de Grik1 en nuestro modelo de
síndrome de Down, consiguiendo revertir ese desequilibrio entre excitación e
inhibición”, explica Lerma.
“Cuando se normaliza la dosis de este gen en este ratón transgénico, los problemas de
memoria espacial desaparecen”, señala Sergio Valbuena, primer autor del estudio.
Cambios sutiles
El profesor Lerma destaca que los cambios que producen ese desequilibrio entre
excitación e inhibición son sutiles y habían pasado desapercibidos a lo largo de los años
de estudio sobre el Síndrome de Down.
El pasado año, el grupo del profesor Lerma ya demostró cómo cambios ligeros en la
intensidad de la transmisión sináptica provocan modificaciones importantes en el
comportamiento, que se manifiestan de forma distinta en función de la estructura del
cerebro que se ve afectada.
Cuando los cambios en la intensidad de la transmisión sináptica tienen lugar en la
amígdala, afectan al procesamiento emocional y pueden alterar las respuestas de miedo
o ansiedad. Si se producen en la corteza prefrontal, pueden dar lugar a problemas en las
relaciones personales o a un aumento de la agresividad, detalla Juan Lerma. Y ahora este
nuevo estudio demuestra que un desequilibrio similar en el hipocampo da lugar a
alteraciones relacionadas con la memoria espacial, que se traducen en los fallos de
orientación que padecen las personas con síndrome de Down.
El síndrome de Down es la causa genética más frecuente de discapacidad cognitiva, por
lo que desentrañar los mecanismos fisiológicos responsables de esos déficits es un reto
importante. Descrito por primera vez en 1866 por John Langdon Down, a quien debe su
nombre, el síndrome de Down se caracteriza por la presencia de una copia extra del
cromosoma 21 en vez de las dos habituales, lo que da lugar a diversos problemas
médicos.
Sergio Valbuena, Álvaro García, Wilfrid Mazier, Ana V. Paternain & Juan Lerma. Unbalanced
dendritic inhibition of CA1 neurons drives spatial-memory deficits in the Ts2Cje Down
syndrome model. Nature Communications. In press. https://doi.org/10.1038/s41467-019-13004-
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