D'esquerra a dreta: Salvador Martínez, Ruth Valdor, David García-Bernal i José Mª Moraleda.
Un grupo de investigadores del Instituto de Neurociencias, centro mixto del Consejo
Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) y la Universidad Miguel Hernández, han
identificado lo que podría considerarse el “talón de Aquiles” del glioblastoma, el tumor
cerebral más frecuente y de peor pronóstico. El mecanismo descubierto permite a este
tumor burlar al sistema inmune y seguir progresando. Asimismo, abre la puerta a nuevas
terapias no dirigidas directamente contra el tumor, sino contra unas células
denominadas pericitos, que rodean los vasos sanguíneos del cerebro y que juegan un
papel crucial en la inadecuada respuesta del sistema inmune. El hallazgo ha sido
publicado en la revista especializada Oncotarget.
La investigación se ha realizado en colaboración con el Servicio de Hematología del
Hospital Clínico Virgen de la Arrixaca-IMIB de la Universidad de Murcia y el Albert
Einstein College of Medicine.
Según explica Salvador Martínez, director del grupo de Neurobiología Experimental del
Instituto de Neurociencias que ha liderado la investigación, “las células de glioblastoma
actúan sobre otras que rodean los vasos sanguíneos del cerebro, denominadas pericitos,
encargadas de desencadenar en condiciones normales la respuesta inmune. Esta
interacción con las células malignas del glioblastoma impide a los pericitos poner en
marcha la respuesta inmune. Como consecuencia, los linfocitos T destructivos se
vuelven incapaces de atacar el tumor. El cerebro no detecta el glioblastoma y no puede
reaccionar contra él”.
Este trabajo evidencia, por primera vez, que es la interacción con las células tumorales
la que hace que los pericitos pasen de ser supresores del tumor a promoverlo. El grupo
de Salvador Martínez ha comprobado, además, que cuando bloquean la acción que
ejercen las células del glioblastoma sobre los pericitos, el tumor ya no puede anular la
respuesta inmune y, por tanto, es susceptible de ser destruido. Esta interferencia del
glioblastoma en la función inmunosupresora de los pericitos puede representar un
nuevo objetivo para el desarrollo de nuevas terapias.
De hecho, ya hay varias moléculas candidatas que pueden actuar en esa interacción. “Si
logramos impedir que las células tumorales puedan interactuar con los pericitos, el
sistema inmune podrá reaccionar contra el tumor y destruirlo”, destaca Salvador
Martínez.
“Hemos visto que este mecanismo inmunosupresor depende de la interacción entre los
receptores PD1 y PDL1. Actualmente se están haciendo ensayos clínicos con moléculas
contra estos receptores. Un inconveniente es que se están administrando estas
moléculas por vía intravenosa, por lo que han de atravesar la barrera hematoencefálica
que aísla al cerebro y las hace menos eficaces”, aclara Martínez.
“Si en lugar de ser intravenosa, esta terapia experimental se administrara mediante una
punción lumbar, para que se distribuya a través del líquido cefalorraquídeo,
probablemente tendría más eficacia. Es lo que vamos a probar ahora en modelos
animales. Si conseguimos demostrar en estos modelos animales de forma repetitiva que
el método no es tóxico y es seguro, y la administración por punción lumbar lo es,
podríamos ir a un ensayo clínico. Tenemos ilusión por llevar a cabo estos experimentos”,
destaca Salvador Martínez.
Las terapias existentes ahora frente al glioblastoma van dirigidas contra las células del
tumor. Sin embargo, no es solo la célula del tumor la que está impidiendo al sistema
inmune trabajar con eficacia, sino el pericito, es decir, las células del propio cerebro.
“Nosotros hemos detectado una nueva diana terapéutica, que no va dirigida contra el
tumor, sino contra las células que rodean a los vasos sanguíneos, los pericitos, que son
los que realmente están bloqueando la acción defensiva del sistema inmune”.
Otro punto fuerte de este estudio ha sido el uso de injertos de células de glioblastoma
humano en ratones (xenoinjertos) con capacidad de respuesta inmune, que hace al
modelo experimental que ha utilizado el equipo de Salvador Martínez más relevante
para demostrar un mecanismo inmunorregulador activado por el glioblastoma humano.
Con él han demostrado que, los ratones inmunocompetentes son incapaces de rechazar
el tumor de glioblastoma humano, debido a la potente capacidad de las células de
glioblastoma para inducir la tolerancia inmune.
Los mecanismos que permiten a las células de glioblastoma inducir un estado tolerante
tan profundo al tumor, y también puede representar un enfoque novedoso para
desarrollar nuevos diseños experimentales que permitan estudiar las interacciones
entre el sistema inmunitario y el glioblastoma.
El glioblastoma multiforme es un cáncer altamente invasivo que se caracteriza por
cambios en los vasos sanguíneos cerebrales y la invasión gradual de los tejidos
circundantes. Es el tumor cerebral más frecuente y de peor pronóstico. A pesar de
décadas de intensa investigación, su compleja biología sigue sin entenderse del todo y
los tratamientos existentes no han conseguido un incremento significativo de la
supervivencia. El tratamiento incluye cirugía, radiación y quimioterapia. Pese a todo, los
afectados tienen un pronóstico precario, con una supervivencia media de 7 a 8 meses,
que no llega al 10% de los enfermos en 5 años.
Valdor R, García-Bernal D, Bueno C, Ródenas M, Moraleda JM, Macian F4, Martínez S5. Glioblastoma
progression is assisted by induction of immunosuppressive function of pericytes through interaction
with tumor cells. Oncotarget. Published online 2017 Aug 2. doi: 10.18632/oncotarget.19804

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