Santiago Elena, professor d'investigació del CSIC a l'I2SysBio (CSIC-UV).
El virólogo Santiago F. Elena busca desentrañar los mecanismos que gobiernan la evolución de los virus. Su trabajo es conocer
los procesos genéticos que determinan la aparición de nuevos virus. Es una labor que no acaba
nunca, puesto que estos microorganismos evolucionan constantemente y a gran velocidad. Desde
su laboratorio en el Instituto de Biología Integrativa de Sistemas (I2SysBio, centro mixto del CSIC
y la Universitat de València), Elena trabaja infectando plantas, que proporcionan una entorno
seguro y conocido para observar el comportamiento de los virus. Ahora, la Academia Americana de las Artes y las Ciencias (American Academy of Arts & Sciences) lo ha reconocido como
miembro en el área de Biología, una distinción
que solo han compartido otros dos investigadores españoles: la bioquímica Margarita Salas (1938-2019), y el biólogo Antonio García Bellido. «Ha sido
una sorpresa y sobre todo un honor porque supone el reconocimiento de los colegas americanos a
todos estos años de trabajo», señala Elena. La pandemia mundial de la COVID-19, causada por el coronavirus SARS-CoV-2, ha vuelto a poner el foco en el trabajo de los virólogos para escudriñar los secretos de estos microorganismos, que necesitan parasitar las células para vivir y que han puesto de rodillas
al mundo.
¿Qué es lo que lo hace tan peligroso al SARS-CoV-2?
Que se transmite fácilmente. Y que tiene un periodo de incubación relativamente largo
en el que sin mostrar síntomas aún se transmite fácilmente. Hay otros virus que tienen
un periodo de incubación largo, pero no son transmisibles hasta que el paciente muestra síntomas, como por ejemplo estornudar. O, como en el caso de la varicela o la
viruela a través de las vesículas que se forman en la piel. O con el ébola, que se transmite mediante los fluidos, mayoritariamente sangre, de los infectados. Pero este virus
no: este coronavirus, sin llegar a provocar síntomas que reduzcan la movilidad de las
personas, ya se puede transmitir. Eso hace que una persona infectada pueda transmitirlo a bastante gente antes de tener síntomas. Y, además, en la mayoría de los casos, la
sintomatología del virus no es muy severa. Según los datos de seroprelavencia que se
están conociendo, solo un 5% de la población, en promedio, ha estado expuesta al virus y ha desarrollado anticuerpos. Eso serían unos 2,4 millones de infectados, de los
cuales solo un 9,7% (unos 230.000) han sido confirmados por PCR y poco más de la
mitad de éstos ha requerido de hospitalización. Aun así, la cifra de muertos es escalofriante: un total de 27.321 según los datos del Ministerio de Sanidad hechos públicos
ayer jueves.
En virología y en otras enfermedades infecciosas se habla del equilibro que tienen que
lograr los patógenos entre su nivel de virulencia (el daño que se ejerce sobre el huésped) y su transmisibilidad. Si piensas en estrategias evolutivas para un virus, simplificando el problema, hay dos opciones opuestas: si es muy virulento y afecta muy negativamente a los pacientes, estos dejan de moverse y, por lo tanto, el virus se transmitirá
con menor probabilidad. Pero esta es una mala estrategia evolutiva, ya que limita la
capacidad del virus de expandirse en una población de huéspedes susceptibles. La otra
opción es ser poco virulento, no dañar al huésped, permitiendo su movilidad, y por
tanto una mejor transmisión. De modo que, si aparece un mutante menos virulento
del virus, se transmitirá y se seleccionará de forma natural. En resumen: a más virulencia, menos transmisibilidad. Por ejemplo, el ébola es terrible, muy virulento, pero se
transmite mal ya que requiere contacto muy estrecho con los pacientes enfermos. Si el
ébola se transmitiese igual de fácilmente que el SARS-CoV-2, sería una catástrofe planetaria.
¿Por qué es importante conocer cómo evolucionan?
Por diversas razones. En primer lugar, es importante saber de dónde viene, conocer su
origen evolutivo, si viene de un murciélago –que es un reservorio habitual de muchos
virus–, como el SARS-CoV de 2002, o de un camello como el MERS-CoV de 2012. Es
fundamental saber qué reservorios de virus existen en la naturaleza para hacer una
evaluación de su prevalencia y de la probabilidad de que se transmita directamente a
humanos o a nuestros animales de granja. Si quieres prevenir lo que va a venir, tienes
que evaluar lo que ya hay. En segundo lugar, una vez que el virus ha hecho el salto de
especies del reservorio a nosotros o nuestros animales de granja, hay que saber qué
procesos son los que hacen que el virus se adapte al nuevo huésped, qué es lo que
cambia en el genoma del virus y en su comportamiento. Ahora se está hablando mucho
de mutaciones en la proteína S del SARS-CoV y si están implicadas en aumentar su
transmisibilidad, pero va a haber otras mutaciones para que replique mejor en nosotros, y si tenemos suerte disminuir su virulencia. Eso puede pasar o no, la evolución de
un sistema complejo siempre es difícil, sino imposible, de predecir. Necesitamos saber
cómo cambiará cuando tengamos una vacuna y a medida que nuestro sistema inmune
empiece a aprender a manejarlo, a producir anticuerpos específicos que generen una
respuesta inmune potente.
En la carrera internacional por la vacuna, ¿cuáles son los proyectos más
prometedores?
Desarrollar una vacuna tiene mucho de ciencia, pero también de arte. Hay protocolos
muy estandarizados. Está, por ejemplo, el método clásico de las vacunas atenuadas
vivas, como las de la polio de Salk, la fiebre amarilla, el sarampión, la rubéola, las paperas o la varicela. Consiste en adaptar experimentalmente el virus a un huésped alternativo y esperar que con ello disminuya su virulencia en nosotros. Es un sistema clásico
de generación de vacunas, que lleva un tiempo y se consiguen por prueba y error. Tú
atenúas el virus, pero a veces te pasas y el virus atenuado no generas respuesta inmune, o a veces revierte; en cualquier caso, hay que hacer muchas pruebas. Una vez tienes el candidato lo tienes que probar en monos, luego en personas, y ver si funciona.
Hay otras estrategias, como la de las vacunas inactivadas que están formadas a partir
de virus muertos o fragmentos de estos, como por ejemplo la gripe, la rabia o la hepatitis A. El problema de éstas es que, al no ser capaz de replicar, a veces generan poca
respuesta inmune o poco duradera en el tiempo y es necesario vacunar periódicamente. Otra estrategia, la que se desarrolla ahora en el CNB-CSIC, es la de generar un
virus al que le falta una proteína, que lo hace incompetente y no puede replicarse por
sí solo, pero sí que lo puedes reproducir en laboratorio en células que le proporcionan
esa proteína. Se produce así un virus que será el que usarás en la vacuna, que inyectarás en las personas; entrará en las células, hará el ciclo de replicación, pero no podrá
salir de las células; pero lo importante es que sí generará una respuesta inmune. Pero
todo hay que comprobarlo; primero tienes que generar la vacuna y luego comprobar
que funciona. Si no te funciona, tienes que volver atrás y volver a empezar. El proceso
es lento. ¿Cómo se consigue eso? A base de fuerza bruta: tienes que tener a muchos
laboratorios atacando el problema, para que haya muchos errores, para que mucha
gente fracase por vías distintas pero al menos una encuentre la solución óptima. ¿De
qué depende la fuerza bruta? De la cantidad de dinero, experiencia, recursos y equipamiento. Y los países con tradición de inversión en ciencia tienen los mejores recursos y son los mejor posicionados. Una vez generada y probada la vacuna, viene la segunda parte: hay que producirla a escala industrial para inocular a millones de personas. Ese es otro problema distinto: el escaldo industrial. Si queremos que la vacuna sea
pública y gratuita, se requiere una gran empresa farmacéutica pública para producirla, y
si no me equivoco, en España no tenemos.
¿La búsqueda de antivirales es más asequible que la de una vacuna?
Es más posible tener antes antivirales que la vacuna. De hecho, el Remdesivir, del que
se habla mucho ahora, se diseñó originalmente para tratar a pacientes de ébola. Pero
su mecanismo de acción es tan básico que puede fácilmente adaptarse para su uso contra otros virus. Pertenece a una clase de antivirales que son los llamados análogos de
nucleótidos. Los nucleótidos son las piezas con las que se construye el genoma de los
virus (y el nuestro, claro). Los análogos portan modificaciones químicas que una vez
incorporados al genoma en replicación impiden que esta continúe. Es como si estuviésemos apilando piezas de Lego y de repente introducimos una defectuosa; a partir de
ahí ya no podemos seguir añadiendo más. Esto no quiere decir que Remdesivir vaya a
funcionar óptimamente con cualquier virus, habrá algunos que respondan mejor que
otros al tratamiento. Parece que las pruebas con SARS-CoV-2 son prometedoras. No
obstante, hace poco leía en la web de la NIH que este fármaco reduce el tiempo de
ingreso de los pacientes de 15 días a 11 días en promedio, algo que puede ser beneficioso para el sistema sanitario porque permite liberar antes camas en las UCI, pero en
términos individuales, no parece tampoco una gran mejoría.
Otra vía de conseguir antivirales es rediseñar fármacos que ya existen y
aplicarlos a este coronavirus.
Muchos de los fármacos antivirales que ya existen se someten a un rediseño. Tienes
una molécula que sabes que funciona contra un virus relacionado o no con el que quieres atacar ahora y haces estudios in silico para ver qué modificaciones tendrías que hacerle a esa molécula para que aumente su actividad contra el nuevo virus. Por ejemplo,
los antivirales que se desarrollaron en su día contra el SARS-CoV de 2002, los puedas
rediseñar en el ordenador, sintetizarlos químicamente –que es relativamente fácil o
rápido–, y aplicarlos al SARS-CoV-2. Probándolos en cultivos celulares como primera
fase, luego en animales y luego en pacientes. Eso, en principio, es más rápido que una
vacuna, ya partes de una estructura molecular que sabes que funciona contra algo que
se parece al SARS-CoV-2.
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