Ángel Barco (primer per l'esquerra en la segona fila), juntament amb la resta del seu equip de recerca en l'Institut de Neurociències (CSIC-UMH).
Una investigación llevada a cabo por un grupo de científicos del Instituto de
Neurociencias, centro mixto del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC)
y la Universidad Miguel Hernández, ha identificado nuevos mecanismos epigenéticos
que contribuyen al desarrollo de la enfermedad de Claes-Jensen sindrómica ligada al
cromosoma X, una discapacidad intelectual ligada al sexo, que afecta a varones.
Además de producir discapacidad intelectual grave, el síndrome de Claes-Jensen se
caracteriza por un comportamiento autista, estatura baja, hiperreflexia, estallidos
emocionales, paraplejía espástica y convulsiones epilépticas. La epigenética, un área
muy activa en la actualidad, investiga cómo las modificaciones de la cromatina (la
forma en que el ADN se almacena en las células) dan lugar a cambios en la expresión
de los genes en ausencia de mutaciones o alteraciones en el material genético. Estos
cambios epigenéticos están detrás de numerosas enfermedades que se manifiestan en
la infancia, en la juventud o incluso en edades tardías de la vida, como el cáncer o
diversas patologías mentales.
El trabajo, que está liderado por Ángel Barco, coordinador del grupo de Mecanismos
transcripcionales y epigenéticos de la plasticidad neuronal, puede ser de gran
importancia también para otros trastornos ligados al cromosoma X, como el síndrome
de Rett, que afecta mayoritariamente a niñas. “Dado que muchos de los factores
epigenéticos involucrados en la discapacidad intelectual interaccionan entre sí,
nuestros descubrimientos también pueden beneficiar el estudio de otros trastornos
similares”, destaca el doctor Barco.
El desarrollo del sistema nervioso es un proceso altamente organizado que requiere
una regulación espacial y temporal muy precisa de los programas genéticos implicados
en la diferenciación, maduración y supervivencia de las neuronas, así como la represión de otros procesos. Cuando algo falla en esta precisa secuencia, puede dar
lugar a consecuencias importantes, como la discapacidad intelectual. Cada célula del
cuerpo humano contiene una larga hebra de ADN de unos dos metros. Para que quepa
en el interior del núcleo celular, el ADN está enrollado sobre unas proteínas
denominadas histonas, formando una especie de collar de perlas, al que llamamos
cromatina.
Para que los genes puedan expresarse, las cuentas de ese collar deben desenrollarse
parcialmente y con precisión en el momento adecuado. Ese proceso está regulado de
forma muy precisa por enzimas modificadoras de la cromatina, que permiten que los
genes que deben expresarse en cada momento queden accesibles a la maquinaría
enzimática celular, al tiempo que mantienen a otros inaccesibles y silenciados. Una de
esas enzimas es precisamente la KDM5C, en la que se ha centrado este estudio.
KDM5C es fundamental para impedir que durante el desarrollo se expresen genes de la
línea germinal (óvulos y espermatozoides) en otros tipos de células como las neuronas.
En la enfermedad de Claes-Jensen esta enzima modificadora de la cromatina está
afectada y con ella todos los genes que regula. “En nuestro estudio aportamos nuevos
datos sobre las distintas dianas de KDM5C, desde el desarrollo embrionario hasta el
cerebro adulto. Estas dianas podrían usarse como biomarcadores de la enfermedad”,
explica Marilyn Scandaglia, primera autora del artículo, que se publica en Cell Reports.
El trabajo del equipo del doctor Barco muestra que KDM5C desempeña papeles
críticos durante el desarrollo embrionario, restringiendo la expresión génica durante la
diferenciación y maduración neuronal.
Además, KDM5C lleva a cabo una labor de vigilancia del genoma que impide la
transcripción en momentos inadecuados no solo durante el desarrollo embrionario
sino también en las neuronas adultas. Sin esta regulación por parte de KDM5C, se
produce una expresión génica “ilegítima” que probablemente contribuye al desarrollo
de la discapacidad Claes-Jensen vinculada al cromosoma X.
“Una de las cosas que vemos en las neuronas de los ratones que se utilizan como
modelo del síndrome Claes-Jense es la expresión de genes que en animales normales
solo están activos en la línea germinal, por ejemplo, en los espermatozoides y los
óvulos. En condiciones normales, después de las primeras etapas del desarrollo
embrionario (primeras divisiones del zigoto) esos genes se inactivan o silencian,
mediante mecanismos epigenéticos, como la metilación del ADN. Pero en ratones
modificados genéticamente que carecen de la enzima KDM5C, esos mecanismos de
silenciamiento o inactivación no funcionan bien y los genes de la línea germinal se
siguen expresando incluso en las neuronas del animal adulto, donde normalmente no
lo hacen. Es decir, se expresan de forma ilegítima fuera de tiempo y de lugar” explica
Ángel Barco.
“Esperamos que las investigaciones futuras puedan revelar el rol de cada diana
específica de esta enzima KDM5C en el cerebro y su contribución al desarrollo del síndrome, aunque es posible que éste resulte del cambio simultáneo en varias de
ellas”, precisa Marilyn Scandaglia.

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