De izquierda a derecha: Manuel Villegas, Esther Ballesta-Illán, Lucía García-López, María Domínguez y Diana Vallejo.

Un grupo de científicos del Instituto de Neurociencias (IN), centro mixto del Consejo
Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) y la Universidad Miguel Hernández,
coordinado por la investigadora María Domínguez, lleva 6 años trabajando para
conseguir fármacos contra la leucemia linfoblástica aguda pediátrica con la misma
efectividad que los disponibles actualmente, pero con menos efectos secundarios. El
trabajo está dando sus frutos, tal y como se publica en un artículo de la revista
especializada Cell Reports.
Esta investigación ha permitido descubrir aspectos nuevos del tumor y el desarrollo de
una plataforma de cribado que permitirá avanzar más rápido en la búsqueda de
fármacos más eficientes y seguros para esta patología, que podrá también extenderse
a otros tipos de cáncer.
La leucemia linfoblástica aguda es el cáncer más frecuente en edad pediátrica y
representa aproximadamente el 25 % de los diagnósticos en niños menores de 15
años. Aunque la tasa de supervivencia es alta, aproximadamente del 90%, los efectos
secundarios del tratamiento pueden persistir durante meses o años una vez superado
este cáncer de la sangre. Además, aproximadamente un 20 % de los casos no
responden a los tratamientos.
Según Domínguez, que dirige el Departamento de Neurobiología del Desarrollo del
Instituto de Neurociencias (IN, CSIC-UMH), “faltaba un tipo de cribado para testar
miles de moléculas que a la vez permitiese ver su impacto sobre el tumor y sobre las
células sanas, y validar también que lo que se observa en un modelo animal puede
estar relacionado con la enfermedad en humanos. Ahora que hemos optimizado considerablemente el sistema y hemos hecho la prueba de concepto, para demostrar
que esto es posible, se podrá avanzar más rápido en la búsqueda de fármacos
eficientes pero más seguros y aplicarlo a otros oncogenes y otros cánceres”.
“La mayoría de los tratamientos en uso y muchos fármacos experimentales están
diseñados para atacar células que se dividen. Por eso estos fármacos logran disminuir
el crecimiento de las células tumorales, pero también frenan el de las otras células
sanas del organismo y causan secuelas importantes sobre el crecimiento o la memoria,
por ejemplo”, explica María Domínguez.
El gen Notch, descubierto en 1917, forma parte de una de las vías más complejas en
cáncer, y también tiene un papel fundamental en el desarrollo normal de la mayoría de
los tejidos del organismo, como la piel, el intestino o el sistema inmunológico. De ahí
que los fármacos contra la vía Notch provoquen efectos adversos en las células sanas
en su lucha contra el tumor. En la actualidad se hacen esfuerzos en todo el mundo
para mejorar los fármacos experimentales contra Notch y reducir sus efectos
secundarios o bien se desarrollan estrategias alternativas a esos inhibidores.
Optimizar medicamentos ya ensayados en niños
“Una alternativa es optimizar medicamentos que ya se han ensayado en niños para
otros usos, con conocida seguridad, para reutilizarlos en tratamientos contra el cáncer.
Para ello, un requisito importante era disponer de un sistema biológico que permita
testar miles de fármacos de forma rápida, barata y predictiva, como el que hemos
puesto a punto, que permite ver su eficacia frente a las células tumorales y los posibles
efectos adversos sobre las células sanas. Nuestro trabajo nos ha permitido identificar
posibles nuevas terapias para la leucemia linfoblástica aguda pediátrica y a la vez
descubrir aspectos no conocidos de este tumor”, explica Domínguez, que lidera el
trabajo.
Con esta investigación han logrado ver por primera vez “que un factor importante en
el desarrollo de tumores causados por este oncogén es la inflamación, que se sabía
que estaba asociada a otros tumores como el cáncer de estómago, pero no a estos
tumores pediátricos. Hemos identificado una vía inflamatoria cuyos niveles se
incrementan por la quinasa PI3K y hemos demostrado que contribuye a crear un
ambiente propicio para el crecimiento de las células cancerosas y para que el sistema
inmune deje vía libre al tumor”, detalla la doctora Domínguez.
El sistema inmune está siempre patrullando en busca de células dañadas o anómalas y
es capaz de detectar y destruir las células tumorales incipientes que aparezcan. Sin
embargo, la inflamación que induce la quinasa PI3K, oculta totalmente a esas células,
las dota de una especie de “manto de invisibilidad” que impide que el sistema inmune
las detecte. En estas condiciones favorables, la activación de un segundo oncogén,
Notch, es suficiente para inducir el desarrollo del tumor.
Esta inflamación protumoral se había visto en etapas avanzadas de los tumores, pero
nuestros estudios, gracias al nuevo método de cribado que hemos desarrollado,
sugieren que también está en el origen del tumor”, resalta María Domínguez.
Nuevo sistema de cribado
El nuevo sistema de cribado, desarrollado en el laboratorio de María Domínguez, ha
servido también para comprobar que muchos de los fármacos testados actuaban
revirtiendo esa inflamación. “En análisis de células de leucemias pediátricas hemos
validado que esa vía inflamatoria está efectivamente elevada y que los fármacos son
capaces de matar las células leucémicas sin afectar a las células sanas”, puntualiza.
“La idea ahora, en un proyecto conjunto con la Fundación Científica de la Asociación
Española Contra el Cáncer, es profundizar en los mecanismos moleculares y sistémicos
de quinasa PI3K, y en otros fármacos identificados en este estudio de uso clínico en
enfermedades inflamatorias. Estas evidencias previas pueden acelerar la translación de
los resultados y ensayos de los nuevos fármacos”, apunta María Domínguez.
Hay evidencia de que tratamientos para procesos inflamatorias como el asma pueden
ser beneficiosos en la leucemia linfoblástica crónica en adultos. No obstante, advierte
la doctora Domínguez, dado que los niños tienen diferencias en el sistema inmunitario
y características fisiológicas diferentes a los adultos, aún se tardará en poder aplicar
estos hallazgos a pacientes pediátricos.
Santiago Nahuel Villegas, Rita Gombos, Lucía García-López, Esther Ballesta-Illán, József Mihály y
María Domínguez. PI3K/Akt Cooperates with Oncogenic Notch by Inducing Nitric Oxide-Dependent
Inflammation. Cell Reports. DOI.org/10.1016/j.celrep.2018.02.049.

 

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