Foto de grupo de los investigadores del Instituto de Biomedicina de Valencia (IBV) que han participado en este estudio

Un grupo de investigadores coordinado por el profesor de investigación del Consejo
Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) Vicente Rubio, del Centro de
Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER) en el Instituto de
Biomedicina de Valencia, y por el profesor Marco Seri de la Universidad de Bolonia, ha
descubierto que ciertas mutaciones en el gen ALDH18A1 causan paraplejia espástica
autosómica dominante tipo 9 (SPG9), una forma rara de paraplejia espástica
hereditaria complicada con vómitos y cataratas congénitas.
Una mutación es un cambio en la información genética de un ser vivo, que produce
una variación en las características de éste y que puede transmitirse a su
descendencia. Una consecuencia de las mutaciones puede ser, por ejemplo, una
enfermedad genética como la paraplejia espástica. Conviene distinguir entre
mutaciones genéticas dominantes, aquellas en las que basta la presencia de la
mutación en una de las dos copias de un gen para que se haga patente, y mutaciones
genéticas recesivas, aquellas que en presencia de una mutación dominante quedan
ocultas. La mayoría de las mutaciones son recesivas.
El gen ALDH18A1 codifica la enzima P5CS, que es importante para fabricar los
aminoácidos ornitina y prolina, y por tanto para fabricar urea y fibras presentes en la
piel y en las articulaciones como la elastina y el colágeno. Las mutaciones de este gen
se habían descrito con anterioridad como causantes de una enfermedad muy rara
conocida como déficit de P5CS, considerada de transmisión recesiva, es decir, que
hace falta que las dos copias del gen estén estropeadas para que se produzca la
enfermedad. Dicha dolencia se caracteriza por niveles elevados de amonio, debidos a
una mala fabricación de urea, y por cutis laxa, debido a una mala fabricación de
colágeno y elastina.
Vicente Rubio explica que “previamente, nuestro grupo de investigación había
participado en la identificación de un caso de esta enfermedad llamada déficit de P5CS
en el que el origen parecía ser una mutación de efecto dominante, es decir, que una
sola copia estropeada del gen era suficiente para producir la enfermedad aunque la
segunda copia estuviese sana”.
“En esta ocasión hemos descubierto que en dos familias con una enfermedad de
transmisión dominante llamada SPG9, con síntomas comunes con el déficit de P5CS
pero que también incluye una parálisis de los miembros inferiores llamada paraplejia
espástica, existen mutaciones en una sola copia del gen ALDH18A1 que tienen un
efecto dominante”, añade el profesor Vicente Rubio.
Este hallazgo demuestra que ese efecto dominante es la pérdida de la actividad de la
enzima P5CS, concluyendo que estas mutaciones tienen un efecto dominante
negativo. “Dicho efecto consiste en que en la molécula de la enzima, que hemos
demostrado que tiene seis componentes iguales llamados subunidades, basta que una
sola subunidad esté alterada para alterarar la arquitectura de toda la molécula y hacer
que ninguna de las seis subunidades funcione". En otras palabras, es como en un
mecanismo con seis ruedas dentadas, en el que al bloquear una sola rueda se bloquea
todo el mecanismo”, concluye Rubio.
Los investigadores también han estudiado por qué unas mutaciones producen este
efecto dominante y otras no lo producen, concluyendo que sólo las mutaciones que
cambian la conexión entre diferentes subunidades tienen el efecto dominante, siendo
las demás de efecto recesivo.
Emanuele Panza, Juan M. Escamilla-Honrubia, Clara Marco Marín, Nadine Gougeard, Giuseppe De
Michele, Vincenzo Brescia Morra, Rocco Liguori, Leonardo Salviati, Maria Alice Donati, Roberto Cusano,
Tommaso Pippucci, Roberto Ravazzolo, Andrea H. Németh,Sarah Smithson, Sally Davies, Jane A. Hurst,
Domenico Bordo, Vicente Rubio y Marco Seri. ALDH18A1 gene mutations cause dominant spastic
paraplegia SPG9: loss of function effect and plausibility of a dominant negative mechanism. Brain.
DOI: http://dx.doi.org/10.1093/brain/awv247

 

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