Una investigación del grupo de Fisiología Sináptica del Instituto de Neurociencias, centro
mixto del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) y la Universidad Miguel
Hernández (UMH), coordinada por el profesor Juan Lerma, ha demostrado que las
alteraciones del comportamiento que caracterizan a ciertas patologías pueden tener un
mecanismo común: un exceso en la tasa de liberación del principal neurotransmisor
excitatorio del sistema nervioso central, el glutamato. Y que las manifestaciones que
caracterizan a cada una de ellas dependerían del área del cerebro afectada por ese
desequilibrio.
El trabajo, publicado en la revista Cell Reports, expone que un aumento leve de la dosis
del gen Grik4 lleva a un desequilibrio persistente en la actividad excitatoria e inhibitoria
que repercute en la adecuada respuesta de la amígdala cerebral, una estructura que
procesa emociones como el miedo o la ansiedad.
Según los expertos, para mantener una función cerebral adecuada es necesaria una
buena regulación del equilibrio entre la transmisión sináptica (comunicación entre las
neuronas) excitatoria e inhibitoria, que serían el equivalente al acelerador y el freno,
respectivamente, del sistema nervioso. Esta regulación tan precisa se logra con la
liberación de las dosis adecuadas de neurotransmisores, de uno u otro tipo, en los
puntos de contacto entre las neuronas, las sinapsis.
Cuando ese equilibrio se rompe, aparecen patologías aparentemente tan diferentes
como la ansiedad, la depresión, la esquizofrenia, el trastorno bipolar o los trastornos del
espectro autista. Alteraciones en el material genético como las duplicaciones pueden
dar lugar a la pérdida o ganancia de la función de determinados genes que pueden
afectar a ese equilibrio entre los neurotransmisores excitadores e inhibidores por la
producción excesiva de proteínas. Es lo que ocurre con el gen Grik4, esencial para
regular la afinidad de un tipo de receptores del neurotransmisor excitador glutamato,
como demuestra esta investigación del grupo de Fisiología Sináptica del Instituto de
Neurociencias (IN, CSIC-UMH).
Según explica Juan Lerma, profesor de investigación del CSIC en el Instituto de
Neurociencias y coordinador del trabajo, “hemos reproducido en modelos de ratón la
duplicación de un fragmento del cromosoma 11, que contiene el gen Grik4, que se sabe
ocurre en el autismo, y hemos visto que tiene un efecto en el comportamiento de los
ratones semejante al que ocurre en humanos. Los roedores portadores de esta
duplicación muestran signos de depresión, ansiedad y alteraciones de la conducta social
características de las personas con trastornos del espectro autista”.
“Aunque es necesario tener mucho cuidado al extrapolar los modelos animales a
enfermedades humanas, nuestros resultados destacan que la actividad aberrante
persistente dentro de los circuitos cerebrales puede ser la base de los comportamientos
disruptivos asociados a la enfermedad mental en humanos”, resalta el doctor Lerma.
Este mismo gen, Grik4, implicado en la regulación de la afinidad de los receptores de la
sinapsis por el glutamato, también está relacionado con el trastorno bipolar. En concreto
se sabe que las personas que, presentan una deleción normal de un segmento de la zona
reguladora de este gen, tienen mayor cantidad de la proteína y poseen menor riesgo de
desarrollar esta enfermedad.
Esta variación en la cantidad de proteína está presente en el 50% de la población. Y
cuando el segmento está presente se producen RNAs menos estables, por lo que hay
menor cantidad de proteína, lo que confieren mayor susceptibilidad a desarrollar el
trastorno bipolar. “Esto lo hemos visto también en los modelos animales, que muestran
trastornos de ansiedad, de relación o mayor expresión de miedo”.
Con este trabajo, el grupo del profesor Lerma ha demostrado que algunos mínimos
cambios en la intensidad de la transmisión sináptica provocan modificaciones
importantes en el comportamiento, cuando tienen lugar en circuitos determinados del
cerebro. “Estos cambios de comportamiento están relacionados con el procesamiento
emocional, si se producen en la amígdala, alterando las respuestas de miedo o ansiedad.
Y si se producen en la corteza prefrontal puede dar lugar a problemas en las relaciones
personales o aumento de la agresividad”, detalla el profesor Juan Lerma.
Ese desequilibrio tan importante que lleva al incremento en la actividad sináptica se
produce por un aumento en la afinidad de los receptores presinápticos, cuya
consecuencia es una estimulación de la liberación de glutamato, como ha demostrado
el equipo liderado por el profesor Juan Lerma. Esto se traduce en un cambio en la
intensidad de la transmisión sináptica en dos circuitos importantes de la amígdala. Si
ocurre en el ansiolítico, se reduce su actividad, y por tanto se genera mayor nivel de
ansiedad. Y si afecta al circuito del miedo, se produce más miedo y depresión.
“Este cambio en la potencia de la trasmisión sináptica no es desmesurado. Está en el
rango de los que hacen posible la plasticidad necesaria para permitir el aprendizaje y el
almacenamiento de recuerdos”, aclara el doctor Lerma. Sin embargo, sus efectos si
tienen un gran impacto sobre el comportamiento.
Finalmente, estos investigadores han podido revertir tanto los síntomas funcionales
como los comportamentales, corrigiendo la cantidad de proteína al normalizar la dosis
génica en los ratones. Para ello han cruzado el modelo de ratón transgénico que han
desarrollado, portando copias extras del gen Grik4, con otro que carece del gen (ratón
knock-out). Sin embargo, aunque estas patologías se han logrado corregir en el
laboratorio, aún se está muy lejos de una aplicación clínica, advierte el doctor Lerma.
Aunque ayudará a comprender mejor aquellas patologías para las que hoy no existen
opciones terapéuticas, o, cuando las hay, no son efectivas en todas las personas
afectadas.
Como conclusión, Lerma resalta que “la dosis génica importa, y mucho, cuando se trata
de enfermedades mentales. Incluso en condiciones normales, las variaciones en la
cantidad de proteínas codificadas por nuestros genes nos diferencian y nos hacen
únicos, aun sin llegar a desarrollar patologías”.