Investigadores del Instituto de Biomedicina de Valencia del Consejo Superior de
Investigaciones Científicas (CSIC) y del Instituto de Química Médica de Madrid, también
del CSIC, participan en un proyecto del Instituto de Investigación Sanitaria La Fe (IIS La
Fe) que tiene como objetivo desarrollar nuevas estrategias terapéuticas contra la
enfermedad de Huntington (EH). El proyecto “Estrategia terapéutica contra la
enfermedad de Huntington mediante la activación sinérgica de AMPK” acaba de recibir
una ayuda de 123.500 € de la Fundación Ramón Areces en la última convocatoria de
Ayudas a la Investigación en Ciencias de la Vida y de la Materia.
El proyecto se basa en el empleo de nuevos activadores de AMPK, una enzima
reguladora maestra del nivel energético celular, identificados por los equipos de la
investigadora Ana Castro, del Instituto de Química Médica y miembro del equipo
investigador de este proyecto y del profesor de investigación del CSIC Pascual Sanz, del
Instituto de Biomedicina de Valencia.
Nuevos y más potentes activadores de AMPK
La investigación del doctor Vázquez en el Grupo de Investigación en Biomedicina
Molecular, Celular y Genómica del IIS La Fe ha demostrado en el laboratorio que algunas
de estas moléculas son capaces de activar de forma sinérgica a AMPK cuando se
suministran junto con metformina. La metformina es un fármaco antidiabético de
administración oral que, en una reciente investigación del grupo de doctor Vázquez, ha
probado su utilidad en la recuperación de la capacidad motora y en la reducción de las
alteraciones psiquiátricas en ratones con Huntington.
La activación sinérgica de esta enzima, en gusanos nematodos Caenorhabditis elegans
(C.elegans) estresados por poliglutaminas, de forma parecida a como ocurre en
pacientes de la EH, reduce la agregación de estas ploliglutaminas (poliQs), pero además
reduce la toxicidad neuronal, haciendo que se comporten como los gusanos control.
Recientemente, el grupo de Biomedicina Molecular, Celular y Genómica, en el que
trabaja el doctor Vázquez, en colaboración con el grupo del investigador Pascual Sanz del
Instituto de Biomedicina de Valencia (CSIC) y la doctora Maria Adelaida Garcia Gimeno
del Departamento de Biotecnología de la Universidad Politécnica de Valencia (UPV),
demostró que la metformina suministrada de forma oral es capaz de reducir síntomas
de la neurodegeneración producidas por poliQs o por la huntingtina mutante, tanto en
gusanos C. elegans como en ratones modelo de la EH (Sanchis et al., 2019 Experimental
and Molecular Medicine).
Con este proyecto, financiado por la Fundación Ramón Areces, se probarán nuevos
prototipos químicos cuyos resultados preliminares han demostrado que son capaces de
activar AMPK de una forma unas 100 veces más potente que la metformina. Además,
cuando se suministran ambas juntas se reduce en al menos 10 veces la dosis de ambas
sustancias necesarias para producir la neurodegeneración.
Datos sobre la enfermedad de Huntington
En España hay alrededor de 4.000 pacientes de Huntington y más de 15.000 personas
afrontan el riesgo de haber heredado el gen de la EH porque tienen o tuvieron un familiar
directo afectado. La enfermedad de Huntington aparece alrededor de los 40 años de
media por lo que hasta hace unos pocos años, la persona portadora ya tenía
descendencia cuando aparecían los primeros síntomas. Si a esto se añade que el patrón
de herencia de la enfermedad es autosómico dominante, esto es, que la probabilidad de
transmitir la enfermedad a su descendencia es de un 50% en cada gestación, es
razonable pensar que un efecto fundador pudiese dar lugar a una expansión
relativamente alta de la enfermedad.
Con la aparición del diagnóstico molecular de la enfermedad (el gen de la huntingtina se
descubrió en 1993) y las técnicas de diagnóstico prenatal y diagnóstico genético
preimplantacional, han permitido que las personas a riesgo de padecer la enfermedad
puedan someterse voluntariamente a una prueba para saber si son portadores
presintomáticos y tomar las decisiones reproductivas adecuadas para evitar transmitir
la enfermedad a su descendencia.
En la Comunitat Valenciana puede haber entre 500 y 550 pacientes. Algunos estudios
indican que la prevalencia en algunas comarcas de la Comunitat Valenciana (La Safor y
la Marina Alta) podría ser superior a otras regiones. Esto podría deberse a un efecto
fundador debido a la presencia de la mutación en alguno o algunos pobladores
procedentes de las Islas Baleares, donde la prevalencia de la enfermedad también
parece ser superior a la media en España, que pudieron colonizar esas comarcas
valencianas.
El Grupo de Investigación en Biomedicina Molecular, Celular y Genómica del IIS La Fe
trabaja estrechamente con la Asociación Valenciana de la Enfermedad de Huntington
(AVAEH) – perteneciente a la Federación Española de Enfermedades Raras (FEDER). La
colaboración entre investigadores, pacientes y familiares es crucial para todas las partes
implicadas para promover el conocimiento y la sensibilización de la sociedad la realidad
de la enfermedad y sobre los problemas que sufren los afectados y sus familias y para
apoyar y fomentar la investigación que se lleva a cabo en busca de tratamientos
efectivos.