El mantenimiento de la identidad de las neuronas a lo largo de la vida, o lo que es lo
mismo, de su aspecto y funciones características, depende de dos factores
epigenéticos denominados CBP y P300, según acaba de descubrir un equipo liderado
por Ángel Barco, investigador del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC)
en el Instituto de Neurociencias, centro mixto del CSIC y la Universidad Miguel
Hernández (UMH) en Alicante.
Las proteínas CBP y P300 son los dos únicos miembros de la familia de las
acetiltransferasas de lisina tipo 3 (KAT3). Actúan a nivel epigenético, es decir,
introducen modificaciones químicas en el ADN sin alterar su secuencia, lo que permite
aumentar la expresión de determinados genes.
En este trabajo, que acaba de publicar la revista Nature Communications, se
demuestra cómo al eliminar simultáneamente a CBP y p300 en el cerebro de ratones,
las neuronas pierden en pocos días sus conexiones sinápticas y su capacidad de
responder a estímulos eléctricos, características necesarias para la funcionalidad del
cerebro.
En ausencia de estas dos proteínas, las neuronas pasan a un estado indiferenciado, a
“una especie de limbo celular”, pero no mueren. “Nos sorprendió que las células
siguieran vivas. Esto se debe a que el programa de supervivencia celular, que llevan a
cabo otros genes llamados de mantenimiento, no depende de las proteínas CBP y
p300”, explica el doctor Barco.
El equipo dirigido por Ángel Barco ha demostrado que la eliminación conjunta de
ambas proteínas en las neuronas excitadoras del cerebro anterior de ratones adultos
conduce en pocos días a una severa disminución de la capacidad para coordinar
movimientos (ataxia), retracción de las dendritas y reducción de la actividad eléctrica
de las neuronas. Paralelamente, a nivel molecular tiene lugar una disminución de la
regulación de los genes de las neuronas.
Cada tipo de célula del organismo tiene un patrón de expresión génica característico,
regulado a nivel epigenético, que determina su identidad y permite la existencia de la
diversidad de tejidos y órganos. “Gracias a que expresan distintos genes, una neurona
tiene unas características y realiza unas funciones distintas de un hepatocito en el
hígado o un leucocito en la sangre”, aclara Ángel Barco.
Uno de los grandes interrogantes era cómo mantienen las células su identidad de una
generación a la siguiente. Y en el caso de las neuronas, a lo largo de toda la vida, ya
que estas células del cerebro no se dividen para dar lugar a otras nuevas, salvo un
número muy reducido de ellas, localizado en lugares muy concretos del cerebro.
Lo que sí se sabía con anterioridad es que las proteínas CBP y P300 participan
activamente en el proceso de diferenciación celular, por el que cada tipo de célula
adquiere su morfología y funciones específicas, es decir su identidad. Y lo que ha
demostrado ahora este trabajo es que precisamente estas dos proteínas son también
las responsables de que esa identidad celular se mantenga a lo largo de toda la vida de
las neuronas.
“La mayor parte de lo que sabemos sobre la reprogramación y el mantenimiento del
destino celular proviene de estudios de la división celular, pero todavía no sabíamos
qué hace que una neurona siga siendo una neurona durante toda la vida del individuo.
Este estudio identifica de manera concluyente a las acetiltransferasas de lisina CBP y
p300 como salvaguardias clave del destino celular y proporciona una visión esencial
sobre cómo se preserva la identidad neuronal a lo largo de toda la vida”, detalla Ángel
Barco.
Se sabe desde hace tiempo que estas dos proteínas están vinculadas a algunos
cánceres. Además, cuando los genes que codifican para una de ellas (CBP, y en menor
medida p300) están mutados, da lugar a un síndrome denominado de RubinsteinTaybi, asociado a discapacidad intelectual y a comportamientos del espectro autista.
Estas proteínas también podrían jugar un papel importante en el envejecimiento,
como explica el doctor Barco, “aunque una pérdida de identidad tan dramática como
la que observamos en nuestro modelo, en el que eliminamos estas dos proteínas al
mismo tiempo, no se da de forma natural, el envejecimiento y las patologías asociadas
al mismo creemos que tienen que ver con un deterioro del epigenoma y una pérdida
parcial de identidad de algunos tipos celulares, incluidas las neuronas”.
Enlace al vídeo explicativo: https://youtu.be/JEY8L5YF2Ps
Referencia:
Michal Lipinski, Rafael Muñoz-Viana, Beatriz del Blanco, Angel Marquez-Galera, Juan
Medrano-Relinque, José M. Caramés, Andrzej A. Szczepankiewicz, Jordi Fernandez-Albert,
Carmen M. Navarrón, Roman Olivares, Grzegorz M. Wilczy?ski, Santiago Canals, Jose P.
Lopez-Atalaya & Angel Barco. KAT3-dependent acetylation of cell type-specific genes
maintains neuronal identity in the adult mouse brain. Nature Communications volume 11,
Article number: 2588 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-16246-0
