El fàrmac ranolazina, utilitzat per a tractar l’angina de pit crònica, podria millorar la resposta a les teràpies contra el melanoma
La prestigiosa revista Nature Metabolism ha publicat els resultats d’un estudi en ratolins que determina que la ranolazina, un fàrmac que actualment s’administra en pacients per a tractar malalties cardíaques, aconsegueix retardar l’aparició de tumors resistents al tractament contra el melanoma, bloquejant el metabolisme dels àcids grassos. Aquesta investigació ha sigut coliderada per l’Institut de Neurociències, centre mixt del Consell Superior d’Investigacions Científiques (CSIC) i la Universitat Miguel Hernández (UMH) d’Elx, juntament amb els centres d’investigació biomèdica Navarrabiomed i IRB Barcelona.
El melanoma és el tipus de càncer de pell més agressiu i, encara que només representa el 10% dels casos de càncer de pell, és responsable del 90% de les morts associades a tumors cutanis. A més, al llarg de 2022 es van diagnosticar, solament a l’Espanya, 7.500 nous casos de melanoma. Gràcies a l’aparició de les teràpies dirigides i immunoteràpies, s’ha millorat el tractament clínic de les persones afectades amb aquesta mena de càncer, no obstant això, aquestes teràpies encara presenten limitacions perquè el 50% dels pacients no responen de manera adequada i fins i tot desenvolupen resistència.
L’evidència apunta al fet que aquesta resistència podria estar vinculada a una reprogramació metabòlica en les cèl·lules de càncer que consistiria en un canvi en la forma en la qual les cèl·lules processen i utilitzen els nutrients. Aquesta investigació demostra, per primera vegada de manera funcional, que el metabolisme dels àcids grassos juga un important paper en el desenvolupament de resistència al tractament de melanoma.
Els investigadors han confirmat que es produeix un augment de l’oxidació dels àcids grassos durant el tractament a llarg termini amb inhibidors de BRAF, un dels gens claus en la progressió tumoral, la qual cosa contribueix a la resistència a teràpia
La ranolazina augmenta l’eficàcia de la teràpia dirigida contra el melanoma perquè té la capacitat d’actuar sobre aquesta oxidació dels àcids grassos. A més, l’aplicació d’aquest fàrmac permet que les cèl·lules de melanoma siguen més visibles per al sistema immunitari millorant la resposta a les immunoteràpies i augmentant la capacitat dels limfòcits de controlar el creixement tumoral.
Aplicació en pacients
Els investigadors del laboratori liderat per Berta Sánchez-Laorden, pertanyent al grup Plasticitat Cel·lular en Desenvolupament i Malaltia de l’Institut de Neurociències, han desenvolupat assajos d’immunoteràpia amb ratolins i han dut a terme l’estudi de les cèl·lules immunes del microambient tumoral. Francisco Javier Rodríguez Baena, primer coautor de l’article, assenyala que: “És necessari estudiar en profunditat no sols les cèl·lules tumorals sinó també les de l’ambient que les envolta. Aquest entorn és clau per a la resistència terapèutica. Aquest enfocament integral està revolucionant les teràpies i millorant el tractament del melanoma i altres càncers”.
La combinació de les teràpies actuals amb ranolazina podria oferir una alternativa terapèutica per a aquests pacients, millorant la seua resposta clínica. En aquesta línia, Sánchez-Laorden destaca que: “La immunoteràpia s’ha consolidat com una estratègia terapèutica fonamental en melanoma i altres tipus de càncer. Aquest treball mostra l’impacte beneficiós de la combinació de ranolazina amb immunoteràpia en models preclínics de melanoma, la qual cosa recolza la seua possible aplicació en pacients”.
La Unitat de Senyalització en Càncer de Navarrabiomed, dirigida per Imanol Arozarena Martinicorena, ha coordinat el transcurs de la investigació i s’ha encarregat de realitzar els experiments relacionats amb la resistència a les teràpies dirigides i l’estudi de com la ranolazina afecta a la immunogenicitat de les cèl·lules de melanoma. Per part seua, el grup d’investigació Cèl·lules Mare i Càncer del IRB Bercelona, liderat per Salvador Aznar-Benitah, ha dut a terme les anàlisis de seqüenciació d’RNA de cèl·lula individual, que han permés conéixer detalladament l’efecte del fàrmac en l’estat metabòlic de les cèl·lules tumorals.
Aquest estudi, que ha sigut possible gràcies al finançament concedit pel Ministeri de Ciència i Innovació, l’Institut de Salut Carles III, el Govern de Navarra, el Grup Espanyol Multidisciplinari de Melanoma (GEM) i la Melanoma Research Alliance, és un clar exemple que la investigació bàsica pot aportar molt al reposicionament de fàrmacs, la qual cosa permet acurtar significativament els terminis per a donar respostes a pacients que pateixen malalties tan prevalents com el càncer.
Referencia:
Redondo-Muñoz, M., Rodriguez-Baena, F.J., Aldaz, P. et al. Metabolic rewiring induced by ranolazine improves melanoma responses to targeted therapy and immunotherapy. Nat Metab (2023). https://doi.org/10.1038/s42255-023-00861-4
Francisco Javier Rodríguez-Baena i Berta Sánchez-Laorden. Crèdits: IN (CSIC-UMH).