Descobreixen una proteïna que protegeix el cervell de la malaltia d’Alzheimer

LRP3, una proteïna pràcticament desconeguda fins ara, disminueix els nivells de la proteïna precursora amiloide i de beta amiloide, totes dues implicades en la formació de plaques en el cervell de les persones amb alzheimer

Un treball desenvolupat per personal científic de l’Institut de Neurociències (IN), centre mixt del Consell Superior d’Investigacions Científiques (CSIC) i la Universitat Miguel Hernández, ha esbrinat que una proteïna poc coneguda, denominada LRP3, controla els nivells de beta amiloide, la proteïna que s’acumula en el cervell de les persones amb la malaltia d’Alzheimer formant les plaques que caracteritzen aquesta malaltia. L’estudi, la primera autora del qual és la investigadora del centre Inmaculada Cuchillo Ibáñez, ha estat publicat en la revista Alzheimer’s Research & Therapy.

Cada any es diagnostiquen a Espanya uns 40.000 nous casos d’alzheimer, la principal causa de demència i discapacitat en persones majors a tot el món. Des que Alois Alzheimer va descriure per primera vegada aquesta devastadora malaltia en 1903 s’han escrit prop de 200.000 articles d’investigació, dels quals quasi 3.500 s’han donat a conéixer en els últims mesos.

“Tota la investigació realitzada fins ara sobre la malaltia d’Alzheimer ha estat molt útil, però no s’ha traduït en nous tractaments. Cal arriscar, cal obrir noves línies d’investigació per a intentar arribar a teràpies més efectives”, assenyala Cuchillo Ibáñez, investigadora del grup Mecanismes moleculars alterats en la malaltia d’Alzheimer i altres demències, que ha desenvolupat el treball i que dirigeix Javier Sáez Valero, els dos científics de l’Institut de Neurociències.

“Quan estudiem la funció de LRP3, de la qual a penes es coneixia res fins ara, descobrim que influeix molt sobre els nivells de la proteïna precursora de beta-amiloide (APP, per les seues sigles en anglés). L’APP rep aquest nom perquè conté una proteïna molt xicoteta, la β-amiloide, que és el principal component de les plaques que es troben en abundància en el cervell de les persones amb la malaltia d’Alzheimer. LRP3 seria un factor beneficiós, i com és capaç de controlar els nivells d’APP i de β-amiloide, podria ser una nova diana terapèutica i una via fins ara inexplorada d’investigació de la malaltia”, indica Cuchillo Ibáñez.

Pèrdua de neuroprotecció

La investigació, que s’ha dut a terme amb mostres humanes d’escorça frontal procedents del Banc de teixits de l’Institut de Neuropatologia de l’Hospital Universitari de Bellvitge, va analitzar l’expressió de LRP3 en persones de mitjana edat sanes i amb malaltia d’Alzheimer.

“Vam veure que en els cervells de pacients d’alzheimer els nivells de LRP3 estaven disminuïts al començament de la neurodegeneració. És a dir, que podien perdre aquest paper protector del LRP3 respecte als nivells de β-amiloide al començament de la demència, i això podria ser un llast durant el desenvolupament de la malaltia, perquè ja des del principi es perd la capacitat de disminuir els nivells de la β-amiloide i, per tant, de controlar la presència de plaques senils en el cervell”, assenyala la investigadora.

LRP3 és un receptor capaç d’unir una proteïna anomenada apoE. El gen que expressa apoE està molt relacionada amb la malaltia d’Alzheimer d’inici tardà (començament després dels 65 anys). La proteïna apoE té tres formes: apoE2 (la menys comuna en humans), que redueix el risc de patir alzheimer, apoE3, la forma més comuna, que no sembla incidir en el risc de patir la malaltia i apoE4, que s’associa amb un elevat risc de patir alzheimer.

Els investigadors han descobert també que ApoER2, un altre receptor que, igual que LRP3, es troba en la membrana de les neurones, afavoreix l’augment de nivells de LRP3 i, per tant, el seu paper com regulador de la formació de plaques amiloides en el cervell. ApoER2 i LRP3 pertanyen a una mateixa família de receptors de lipoproteïnes de baixa densitat (LDL), que medien la captació de lipoproteïnes i han estat estudiats clàssicament pel seu paper en el transport i el metabolisme del colesterol. Se sap que els membres de la família de receptors LDL estan implicats en la regulació de la plasticitat sinàptica i en el desenvolupament de la malaltia d’Alzheimer com a receptors de l’apolipoproteïna E (ApoE).

Amb la identificació de la funció presumiblement neuroprotectora de LRP3, duta a terme pels investigadors de l’Institut de Neurociències, s’obri una nova via d’investigació fins ara desconeguda que pot portar al descobriment de noves dianes terapèutiques més efectives per a aconseguir modificar o frenar el curs de la malaltia d’Alzheimer, un important objectiu fins ara no aconseguit.

“El nostre interés ara és precisament la relació entre ApoE i LRP3. Sabem que ApoE4 és un factor de risc d’alzheimer i seria interessant esbrinar la seua relació amb LRP3 i, de manera indirecta, el seu efecte en els nivells d’APP i β-amiloide. Cada persona té una de les formes d’ApoE, ja siga ApoE2, ApoE3 o ApoE4, però tots tenim LRP3, així que descobrir la relació entre les diferents formes d’ApoE i LRP3 és molt important perquè realment l’efecte que observem de LRP3 sobre APP i la proteïna β-amiloide és bastant dràstic i els nivells d’aquestes dues proteïnes clau en el desenvolupament de la malaltia d’Alzheimer disminueixen moltíssim”, explica Cuchillo Ibáñez.

Tau, l’altra peça del puzle

Una altra interessant via pendent és estudiar la relació de LRP3 amb tau, l’altra proteïna implicada en el desenvolupament de la malaltia d’Alzheimer, que forma els cabdells neurofibrilars, apunta Immaculada Cuchillo. “Fins ara s’ha estudiat la relació entre tau i la proteïna beta-amiloide en l’alzheimer, però no s’ha avançat res quant a teràpies noves. Sabem que tau és una proteïna important per a ancorar receptors a la membrana cel·lular, i LRP3 és un receptor de la membrana cel·lular. Si aconseguim identificar la molècula intermediària entre tau i LRP3, potser obrim una nova via d’investigació, perquè el futur de la investigació de l’alzheimer passa per obrir noves vies que relacionen el que ja coneixem amb el que s’acaba de descobrir”, matisa Cuchillo Ibáñez.

La majoria dels investigadors participants en aquest estudi pertanyen també al Centre d’Investigació Biomèdica en Xarxa sobre Malalties Neurodegeneratives (CIBERNED).

Referència

Cuchillo-Ibáñez, I., Lennol, M.P., Escamilla, S. et al. The apolipoprotein receptor LRP3 compromises APP levels. Alz Res Therapy 13, 181 (2021). https://doi.org/10.1186/s13195-021-00921-5