Un estudio internacional, liderado por investigadores del Instituto de Neurociencias,
centro mixto del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) y la Universidad
Miguel Hernández (UMH), ha descrito, por primera vez, los cambios que se producen en
el material genético de las neuronas excitadoras del hipocampo de ratones adultos
cuando se activan. Se trata de un análisis multiómico de los cambios en la organización
del material genético de las neuronas desencadenados por la activación neuronal, tanto
en un contexto patológico (epilepsia) como fisiológico (aprendizaje y formación de
recuerdos).
El trabajo, llevado a cabo en roedores y en el que también han participado
investigadores de la Universidad de Emory en Atlanta (EE.UU.), ha sido publicado en la
revista Nature Neuroscience.
“Queríamos saber cómo la activación de una neurona cambia su propia respuesta
futura, lo que constituye una forma de memoria celular esencial para la formación de
recuerdos”, explica Ángel Barco, investigador del Instituto de Neurociencias (CSIC-UMH)
que ha liderado el estudio. “Para ello hemos utilizado varias técnicas de neurogenómica
que se aplican por primera vez en un cerebro intacto de ratón”, precisa el investigador.
Los científicos querían saber en concreto qué ocurre en una neurona que se activa
cuando estamos en un contexto novedoso. “Esto es importante para la formación de la
memoria, pero es muy difícil de abordar experimentalmente. Cuando centramos la
atención en algo concreto se activa un grupo muy pequeño de neuronas distribuidas de forma difusa en el cerebro y es difícil seleccionarlas y ver qué pasa en su interior”, añade
Barco.
Un atajo para estudiar la memoria
Para simplificar, los investigadores han tomado un atajo. Han provocado una activación
masiva de las neuronas del ratón, como ocurre en un proceso epiléptico, y han mirado
los cambios que tienen lugar en la cromatina.
La cromatina es la forma altamente compactada en la que los casi dos metros de
material genético (el ADN) se almacena en los diminutos núcleos de las células gracias a
la acción de unas proteínas especiales llamadas histonas. Para hacernos una idea del
grado de compactación de la cromatina, en la punta de un alfiler caben unos cien mil
núcleos celulares.
“La ventaja con el modelo de epilepsia es que tenemos mucho material de partida. Es
fácil tener 10 millones de células. Si queremos ir al modelo más complicado de memoria,
solo nos van a funcionar las técnicas escalables con poco material de partida, porque en
este caso, se trata de redes de neuronas formadas por unas 2.000 células”, aclara Barco.
“Con lo aprendido en la simulación de la epilepsia, hemos podido posteriormente
confirmar estos cambios en una situación más cotidiana, como la activación de grupos
de neuronas que tiene lugar en el cerebro de un ratón cuando explora un lugar nuevo”,
añade.
Los investigadores vieron que en ambos casos se produce una “explosión”
transcripcional. Es decir, una activación muy fuerte de genes concretos para producir
proteínas. La transcripción es el primer paso de la expresión génica. Esta etapa consiste
en copiar la secuencia de ADN de un gen en una molécula de ARN mensajero que
posteriormente dará lugar a la formación de proteínas, que son las que realmente
dirigen casi todos los procesos vitales.
La transcripción del material genético depende a su vez de los cambios que tienen lugar
en la cromatina. El grado de compactación de esa cromatina y las interacciones entre
regiones separadas de la misma contribuyen de forma decisiva a regular la transcripción
y por tanto la expresión génica.
Este estudio, publicado en la revista Nature Neuroscience, demuestra que esa activación
se asocia con un aumento en la accesibilidad y aparición de nuevas interacciones entre
regiones separadas de la cromatina, necesarias para permitir la activación de los genes.
“Los ajustes dinámicos y a gran escala de la topología del genoma observados
probablemente contribuyen a la respuesta transcripcional rápida y coordinada asociada
con la activación neuronal tanto en condiciones normales como patológicas”, explica
Jordi Fernández-Albert, primer autor del estudio.
Estos cambios, denominados epigenéticos porque no afectan a la información contenida
en el material genético sino a su expresión, pueden modificar de forma duradera o permanente la expresión y la capacidad de respuesta futura de los genes implicados en
la función cognitiva, representando así un tipo de memoria genómica.
Esta huella epigenética que persiste en la cromatina podría representar un substrato
apropiado para cambios duraderos de la conducta, que podría participar en el
establecimiento de memorias influyendo en la respuesta futura de las neuronas a los
mismos estímulos que provocaron el cambio o a otros diferentes. Además, algunos de
estos cambios duraderos podrían relacionarse con trastornos cerebrales como la
epilepsia y la disfunción cognitiva.
Jordi Fernandez-Albert, Michal Lipinski, María T. Lopez-Cascales, M. Jordan Rowley, Ana M.
Martin-Gonzalez, Beatriz del Blanco, Victor G. Corces and Angel Barco. Immediate and deferred
epigenomic signatures of in vivo neuronal activation in mouse hippocampus. Nature
Neuroscience (2019). DOI: 10.1038/s41593-019-0476-2.
